除了大家耳熟能詳的糖尿病、阿茲海默症等常見疾病，世界上有一小群人，他們因為先天的基因缺陷，或是還沒有辦法確定的致病原因，對抗著我們可能一輩子都沒聽過的疾病，這些發生機率很低、患病人數較少的疾病，統稱為罕見疾病。然而，他們並不孤單，仍有醫師和科學家聯手投入罕見疾病的新興療法開發。國研院動物中心與成功大學醫學院謝奇璋教授和謝達斌教授，合作進行免疫缺損疾病的新療法開發，利用可完全模擬慢性肉芽腫病患的基因改造鼠，以導向性奈米藥物治療，成功在動物體內恢復了因為基因突變所造成的免疫功能缺失。

撰寫人：國研院國家實驗動物中心／秦咸靜 研究員

　　慢性肉芽腫（chronic granulomatous disease, CGD） 是一種先天免疫缺損疾病，發生率約為二十萬分之一，是政府公告的罕見疾病。患者通常在嬰兒期即發病，因為基因突變導致白血球功能異常，抵抗細菌感染的能力減弱，在身體各部位皆可能出現反覆感染，或因感染導致肉芽腫膿瘍，嚴重者可能危及生命安全。

無法抵達工作崗位的蛋白

　　當細菌入侵人體時，嗜中性白血球負責吞噬、清除細菌，並以細胞膜上NADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）氧化酶產生的活性氧分子（reactive oxygen species, ROS）在吞噬體中殺死細菌。國研院動物中心合聘教授謝奇璋博士在小兒科臨床病患中，解碼出病患家族遺傳Cybb^C1024T基因突變，造成NADPH氧化酶組成蛋白之一gp91^phox蛋白在細胞核生成後，透過內質網運輸至細胞膜與其他蛋白形成NADPH氧化酶的過程中，卡在內質網無法釋放，導致無法形成NADPH氧化酶，也就無法產生活性氧分子殺死細菌。

　　慢性肉芽腫目前沒有藥物可治癒，只能長期使用干擾素預防感染，或者利用骨髓移植來提高免疫功能。現階段這些昂貴的生物製劑和細胞治療模式對於患病家屬來說，是非常沈重的負擔。由於欠缺有效、普及的治療方法，罹患慢性肉芽腫病的病患在嬰幼兒期的死亡率極高，生活中罹患嚴重感染症及自體免疫疾病的機率也很高。

創新療法－導向性奈米薑黃素

　　「如果用簡單安全的藥物就可以治好這種嚴重的免疫疾患，就可以不用昂貴的生物製劑和細胞治療來治療病患。」這是成功大學醫學院謝奇璋教授研究團隊發展新療法的初衷，也是他在小兒科臨床上面對病患家屬能提供最好的解藥。為了達到「簡單、安全」的目的，團隊運用薑黃素能調節免疫細胞蛋白質功能的特性，以薑黃素做為新療法的主角。

　　薑黃素像是一張通行證，透過調節內質網的鈣離子濃度，讓被拘留在內質網上的gp91^phox蛋白釋放出來，順利組成NADPH氧化酶、產生活性氧分子，狙殺入侵細菌。但這個解藥同時也是毒藥，薑黃素的生體吸收率差、溶解度不好，甚至造成細胞死亡等副作用，必須加以改善。

　　謝奇璋教授團隊運用生物技術，以奈米粒子包覆薑黃素，增加溶解度和人體吸收率，讓藥物的效果更好，再利用導向內質網的胜肽鏈（peptide）為薑黃素加上定位系統，讓這張通行證只適用於內質網上的蛋白釋放，減少細胞死亡的副作用。將傳統薑黃素改造為奈米化、且具導向性的藥物，在治療時可以選擇性地將薑黃素釋放到細胞內的特定胞器，修正因遺傳突變所造成的蛋白質缺損，達到較大效果，同時可以降低藥物對細胞內其它胞器的影響，減少副作用。

慢性肉芽腫擬人化動物模式驗證藥效

　　為了驗證新療法的有效性，謝奇璋教授和國研院動物中心基因改造團隊合作，將人類慢性肉芽腫病患的Cybb^C1024T遺傳突變複製到小鼠中，成功開發 100% 可模擬病患基因型及臨床症狀的慢性肉芽腫病小鼠，並運用此疾病模式作為試藥先鋒，測試慢性肉芽腫新興療法的有效性。

　　經動物實驗確效後發現，導向型奈米薑黃素顯著增加白血球內活性氧分子（用來殺死細菌的武器），提高罹病小鼠清除細菌感染的能力，同時減少細胞損傷，達到預期的療效。由於使用的藥物和材料都是經FDA核准使用的高度生物安全材料，未來此治療方法有很大的潛力可以應用在病患身上。

　　透過臨床醫師、研究團隊和技術團隊的三方跨領域戮力合作，讓慢性肉芽腫的治療透出新曙光。現階段，本研究以罕見疾病的原發性免疫缺損治療方法為主軸，導向型奈米藥物製程的建立，將開啟以細胞內胞器做為治療標的的新里程，未來不只是免疫及造血細胞，癌細胞、心血管細胞、及腦細胞等細胞功能之修正，都有機會藉此創新技術之建立而開展，為未來個人化醫療帶來嶄新的契機。